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[Aug 17, 2011]醫學: 想防範霸凌引發的憂鬱症及藥物成癮?選擇性刪除p38α MAPK吧!

編輯 daffodil 報導 (http://www.sciscape.org/editors.php?aid=cindywslee#cindywslee)

由社交壓力導致的適應問題常引發種種不良行為,然而人們對深藏於壓力反應背後的訊息傳遞路徑卻所知無幾。美國聖路易斯華盛頓大學Michael R. Bruchas助理教授、西雅圖華盛頓大學Charles Chavkin教授及其同僚運用條件性基因剔除法,發現壓力會引發一連串分子細胞反應,其中p38α MAPK會導致低血清素狀況 (hyposerotonergic state),為類似憂鬱症或尋求藥物慰藉等行為的根源。

本研究乃由美國國家藥物濫用研究所資助。藉著選擇性地抑制小鼠腦部背側縫核(dorsal raphe nucleus) 內p38α MAPK基因的表現,研究人員證明:被神經元上的kappa類鴉片受體所活化的p38α MAPK蛋白質可調控血清素 (serotonin)─協助調控情緒的重要神經傳導物質。暴露於壓力下時,腦部會釋放特定作用於kappa類鴉片受體的荷爾蒙,進而活化p38α MAPK蛋白質,使其將血清素轉運體 (serotonin transporter) 運送到細胞表面,增加神經傳導物質的回收率以降低血清素濃度,引發小鼠產生類似憂鬱及尋求藥物慰藉之行為。

在Chavkin教授實驗室時,Bruchas博士及同僚研究暴露於所謂『社交挫敗壓力 (social defeat stress)』下的小鼠。「我們將小鼠放入『侵略者 (aggressor)』小鼠的籠子裡,」Bruchas博士提到:「有些小鼠,像有些人類,是比較有主導慾和侵略性的。當無侵略性小鼠被置入富侵略性小鼠的籠子裡,那種侵略性格就形成類似於成人替難以討好的老闆工作或青少年在學校遭受霸凌的壓力。」

遭受社交挫敗壓力的小鼠顯得較為退縮且不愛與其它小鼠互動。當小鼠在特定區域接受古柯鹼施打時,壓力使小鼠偏好選擇待在施用成癮藥物的區域裡。Bruchas博士表示:「我們將這些反應稱為『類憂鬱』和『類成癮』行為,因為我們沒辦法問小鼠他們是否上癮或覺得沮喪。然而,正如憂鬱症患者經常逃避社交互動,遭受壓力的小鼠也一樣。我們同時觀察到小鼠更常回到它們接受古柯鹼的地方。」

腦部導致血清素濃度下降的訊息傳導途徑在小鼠與人類身上十分相似。當人們服用稱為『選擇性血清素再回收抑制劑 (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs)』的抗憂鬱藥物來緩解憂鬱症時,這些藥物作用於所謂『血清素轉運體』的細胞幫浦,使腦中血清素濃度上升。Bruchas博士及其同僚認為:發現p38α MAPK蛋白質和kappa類鴉片受體亦參與此訊息傳導途徑,有助於瞭解細胞如何調控憂鬱及成癮行為,進而找出對抗霸凌壓力的新藥物療法。

原始論文:Bruchas MR, Schindler AG, Shankar H, Messinger DI, Miyatake M, Land BB, Lemos JC, Hagan C, Neumaier JF, Quintana A, Palmiter RD, Chavkin C. Selective p38α MAPK deletion in seretonergic neurons produces produces stress-resilience in models of depression and addiction. Neuron. 2011 Aug 11;71(3):498-511.

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